Фармакологічна характеристика дексмедетомідину та його застосування при післяопераційному маренні у хворих похилого віку.

Післяопераційний делірій відноситься до марення, яке виникає у пацієнтів після хірургічних процедур. Його основними характеристиками є порушення рівня свідомості та когнітивні порушення з великими коливаннями стану та відносно коротким перебігом захворювання. Дексмедетомідин (DEX) — це новий тип седативного снодійного препарату, який має ефект пригнічення симпатичної нервової системи, седації, помірної аналгезії, зниження дози анестетика та зменшення післяопераційного марення.

В останні роки дексмедетомідин все частіше використовується для профілактики та лікування післяопераційного делірію (ПОД) у пацієнтів літнього віку. У цій статті підсумовано та узагальнено фармакологічні характеристики дексмедетомідину та його пов’язане застосування при післяопераційному маренні у пацієнтів літнього віку. Делірій є поширеним ускладненням після великої операції. За даними літератури, частота післяопераційного делірію у літніх пацієнтів старше 65 років становить 54,4%, що значно перевищує частоту важких післяопераційних ускладнень, таких як інфаркт міокарда та дихальна недостатність.

Виникнення післяопераційного делірію може мати низку несприятливих наслідків для пацієнтів, включаючи тривале перебування у відділенні інтенсивної терапії, збільшення витрат на госпіталізацію, збільшення частоти періопераційних ускладнень і тривале зниження когнітивних функцій. Дексмедетомідин є високоселективним препаратом, агоністом α2-рецепторів, який може діяти відповідно на центральну та периферичну нервову системи, надаючи хороший антитривожний, седативний, снодійний, помірний болезаспокійливий та інші ефекти. Вони широко використовуються в клінічній практиці як седативні ад’юванти для інтубації трахеї у хірургічних пацієнтів, підтримання анестезії та штучної вентиляції легень у пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії.

Численні літературні дані підтверджують, що дексмедетомідин має протизапальну та нейропротекторну дію, що може ефективно полегшити ішемічно-реперфузійне пошкодження головного мозку та зменшити частоту післяопераційного делірію. Нещодавнє дослідження показало, що в плацебо-контрольованому дослідженні дексмедетомідину та фізіологічного розчину використання дексмедетомідину може зменшити частоту післяопераційного делірію у літніх пацієнтів, які перенесли хірургічне втручання не на серці, на 50% порівняно з контрольною групою. У цій статті підсумовується серія відповідної інформації щодо фармакологічних характеристик дексмедетомідину гідрохлориду та його застосування при післяопераційному делірій у пацієнтів літнього віку з метою надання більш повного керівництва в клінічній роботі.

1. Післяопераційний делірій

Післяопераційний делірій — це дисфункція головного мозку, спричинена різними факторами, включаючи похилий вік, передопераційні когнітивні порушення, супутні захворювання з іншими захворюваннями та травматичний стрес, які можуть збільшити частоту післяопераційного марення. Післяопераційний делірій в основному проявляється порушенням рівня свідомості, дефіцитом уваги, когнітивними розладами. Його клінічні прояви мають дві відмінні характеристики, а саме гострий початок і непостійний перебіг хвороби. Гострий початок означає раптову появу симптомів протягом годин або днів.

Коливання стану стосуються симптомів, які часто з’являються, зникають, погіршуються або полегшуються протягом 24 годин, зі значними коливаннями та проміжним періодом неспання. Частота післяопераційного делірію у літніх пацієнтів висока, але клінічні дослідження показали, що 40% післяопераційного делірію можна запобігти. Для пацієнтів, які вже перенесли післяопераційний делірій, слід дотримуватися принципу раннього виявлення та лікування, приклавши максимум зусиль для зменшення тяжкості марення та скорочення тривалості виникнення марення. В даний час немає однозначної думки щодо патогенезу делірію. Широко вивчені та визнані теорії включають теорію запальної відповіді, теорію реакції на стрес, теорію циркадного ритму та холінергічну теорію.

2. Фармакологічна характеристика дексмедетомідину

Дексмедетомідин, хімічна назва 4-[(1S)-1-(2,3-диметилфеніл)етил]-1Н-імідазол, є правостороннім енантіомером медетомідину та є широко використовуваним у клінічній практиці агоністом α2-адренергічних рецепторів. мають заспокійливу, седативну, снодійну та болезаспокійливу дію.

2.1. Вплив на центральну нервову систему. Седативний і снодійний ефекти дексмедетомідину проявляються через його дію на α2-рецептори locus coeruleus стовбура мозку, що викликає фізіологічні реакції сну. Знеболювальний ефект дексмедетомідину досягається шляхом дії на голубе місце, спинний мозок і периферичні органи α, що реалізується через 2 рецептори.

Дослідження хірургії пухлини головного мозку показало, що седативний і знеболювальний ефекти дексмедетомідину можуть зменшити швидкість метаболізму в мозку і церебральний кровотік у пацієнтів з пухлинами мозку, знизити внутрішньочерепний тиск, полегшити ранню екстубацію після операції, а також зменшити використання анестетиків і опіоїдних препаратів . Окрім звичайного седативного, снодійного, протизаспокійливого та знеболювального ефектів, дексмедетомідин також має певну нейропротекторну дію на мозок (механізм нейропротекторної дії дексмедетомідину буде детально розглянуто нижче).

2.2 Вплив на дихальну систему. Дексмедетомідин має помірну дію на дихальну систему, виявляючи седативну та снодійну дію. Цей седативний і снодійний ефект подібний до фізіологічного сну, а зміни вентиляції також подібні до нормального сну, тому пригнічення дихання менше. В експерименті, в якому порівнювали концентрації реміфентанілу та дексмедетомідину в крові in vivo, концентрація дексмедетомідину в крові досягала 2,4 мкг/л, респіраторного інгібуючого ефекту дексмедетомідину не спостерігалося. Однак дексмедетомідин може спричинити обструкцію дихальних шляхів, послаблюючи напругу м’язів глотки, тому під час клінічного лікування необхідне ретельне спостереження, щоб уникнути небажаних явищ.

2.3 Вплив на серцево-судинну систему. Вплив дексмедетомідину на серцево-судинну систему в основному проявляється у сповільненні серцевого ритму та зниженні системного опору судин, що призводить до зниження серцевого викиду та гіпотензії. Вплив дексмедетомідину на артеріальний тиск може проявлятися як двонаправлений ефект, коли низькі концентрації дексмедетомідину знижують артеріальний тиск, а високі концентрації дексмедетомідину посилюють артеріальну гіпертензію.

Найпоширенішими побічними реакціями дексмедетомідину є поява серцево-судинних побічних ефектів, головним чином включаючи артеріальну гіпотензію та брадикардію. Основна причина полягає в тому, що дексмедетомідин стимулює α 2 рецептори серця, пригнічує симпатичну нервову систему, що призводить до рефлекторної брадикардії та виникнення гіпотензії. Для таких небажаних явищ, як гіпотензія та брадикардія, викликаних дексмедетомідином, методи лікування в основному включають уповільнення або припинення інфузії препарату, прискорення заміщення рідини, підняття нижніх кінцівок і використання вазопресорних препаратів (таких як атропін і глюкуронію бромід). Крім того, дослідження показали, що дексмедетомідин також має певну захисну дію на ішемічний міокард після оклюзії коронарного кровотоку.

3. Застосування та недоліки традиційних препаратів при післяопераційному маренні у хворих похилого віку

3.1 Антипсихотичні препарати. Попередні дослідження показали, що низькі дози галоперидолу можуть зменшити частоту післяопераційного делірію у літніх пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії. З розвитком діагностичних технологій і багатоцентрових широкомасштабних досліджень останніми роками результати досліджень показали, що галоперидол не може зменшити частоту делірію у важкохворих пацієнтів похилого віку, а також не може підвищити рівень короткострокової виживаності пацієнтів похилого віку. які вже пережили післяопераційний делірій. Галоперидол під час застосування викликає побічні реакції з боку центральної нервової системи та серцево-судинної системи, такі як екстравертебральні реакції, подовження інтервалу QT, аритмія, артеріальна гіпотензія тощо. Тому в клінічній практиці не рекомендується використовувати цей тип препарату як рутинний препарат. для запобігання марення.

3.2 Інгібітори холінестерази: хоча численні дослідження показали кореляцію між холінергічним дефіцитом і делірієм, численні дослідження показали, що інгібітори холінестерази не впливають на запобігання післяопераційному маренню у літніх пацієнтів. В даний час використання інгібіторів холінестерази в клінічній практиці не рекомендовано для профілактики та лікування післяопераційного делірію у пацієнтів літнього віку.

3.3 Препарати групи бензодіазепінів: для марення, викликаного абстиненцією від алкоголю або відміною бензодіазепінів, можна використовувати цей препарат. Для пацієнтів із звичайним маренням або пацієнтів із маренням високого ризику, які не мають алкогольної або бензодіазепінової абстиненції, застосування цього препарату може збільшити ризик марення. Тому не рекомендується використовувати цей тип ліків для планового лікування делірію.

4. Застосування та переваги дексмедетомідину при післяопераційному делірії у пацієнтів похилого віку

4.1 Нейропротекція мозку: як новий тип седативних і снодійних препаратів, дексмедетомідин все частіше використовується в клінічній практиці. Гофман та ін. вперше в дослідах на тваринах виявив, що дексмедетомідин має нейропротекторну дію на мозок, що може бути зворотним антагоністом α 2-адренергічних рецепторів атемізолом. Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження Su et al. виявили, що профілактичне застосування низьких доз дексмедетомідину (0-1 на годину) μG/кг може ефективно зменшити частоту марення у пацієнтів літнього віку у відділенні інтенсивної терапії через 7 днів після операції.

Carrasco та ін. виявили, що порівняно з галоперидолом дексмедетомідин може скоротити час перебування та зменшити частоту марення у пацієнтів без ШВЛ у відділенні інтенсивної терапії. В даний час існує багато досліджень про захисний механізм дії дексмедетомідину на нерви головного мозку. Велика кількість літературних джерел підтверджує, що дексмедетомідин в основному має нейропротекторну дію на мозок шляхом пригнічення симпатичної нервової діяльності, зниження концентрації катехоламінів, пригнічення вивільнення глутамату та регуляції апоптозу клітин.

4.1.1 Пригнічення активності симпатичної нервової системи: зниження концентрації катехоламінів: дексмедетомідин може як пригнічувати активність симпатичної нервової системи, так і безпосередньо впливати на клітинні тіла та дендрити моноамінових нейронів у α2-рецепторах мозку, зменшуючи вивільнення катехоламінів із норадреналіну. нервові закінчення. Дексмедетомідин може зменшити вивільнення факторів запалення та цитокінів у щурів, індукованих ендотоксином, шляхом пригнічення симпатичної нервової системи та зменшення реакції організму на стрес. Дексмедетомідин може полегшити судинний спазм, викликаний субарахноїдальним крововиливом у кроликів, пригнічуючи вивільнення катехоламінів у тканині головного мозку, і має захисну дію на травми мозку.

4.1.2 Збалансована концентрація іонів кальцію: пригнічення вивільнення глутамату: ішемія та гіпоксія можуть спричинити вивільнення збуджуючих амінокислот (таких як глутамат) у мозку. Високі концентрації глутамату можуть викликати надмірне збудження рецепторів N-метил-D-аспартату в нейронах, що призводить до притоку іонів кальцію та активації кальцій-залежних протеаз, викликаючи пошкодження цитоскелету та пошкодження вільними радикалами. Дексмедетомідин може активувати пресинаптичну мембрану α 2-AR, інгібувати потенціалзалежні кальцієві канали N-типу та безпосередньо інгібувати приплив іонів кальцію; У той же час він також може відкривати зовнішні калієві канали, деполяризувати пресинаптичну мембрану, опосередковано пригнічувати приплив іонів кальцію і таким чином пригнічувати вивільнення глутамату.

4.1.3 Регуляція апоптозу клітин: апоптоз клітин – це активна запрограмована смерть багатоклітинних організмів, яка контролюється декількома генами, головним чином за участю каспази-1, каспази-3 тощо. Окремий експеримент виявив, що дексмедетомідин може інгібувати експресію каспази-3, запобігти його впливу на довготривалу нейрокогнітивну функцію та полегшити ішемічно-реперфузійне пошкодження в легенях щурів.

4.2 Зменшення дози анестетика. Дексметомідин часто використовується як допоміжний анестетик у клінічній практиці та має синергічний ефект з інгаляційними анестетиками, пропофолом, мідазоламом та опіоїдами. При спільному застосуванні він може зменшити дозування інших анестетичних засобів. Відповідно до літературних повідомлень, інгаляційні анестетики, такі як севофлуран та ізофлуран, можуть підвищувати проникність гематоенцефалічного бар’єру (ГЕБ), тим самим сприяючи виникненню та прогресуванню післяопераційного делірію.

Дексмедетомідин активує α2-рецептори центральної нервової системи, може покращити дисфункцію гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі (HPA), послабити реакцію на стрес і полегшити пошкодження сенсорної та моторної систем після анестезії севофлураном.

4.3 Підтримка стабільності гемодинаміки. Пацієнти похилого віку, особливо з супутніми захворюваннями, такими як гіпертонія та ішемічна хвороба серця, повинні приділяти увагу підтримці стабільності гемодинаміки під час операції, щоб уникнути різких коливань артеріального тиску. Під час операції з краніотомії сильна больова стимуляція може активувати симпатичну нервову систему, викликаючи значне підвищення артеріального та внутрішньочерепного тиску. Дослідження Sanders та ін. показали, що введення дексмедетомідину пацієнтам під загальною анестезією, які підлягають резекції внутрішньочерепної пухлини, може зменшити серйозні коливання гемодинаміки під час краніотомії, розтину шкіри голови та інших процедур, а також зменшити дозу антигіпертензивних препаратів.

5. Рекомендований спосіб і дозування дексмедетомідину при післяопераційному делірії у пацієнтів літнього віку

Доведено, що як інтраопераційна ад’ювантна седація, так і післяопераційна седація у відділенні інтенсивної терапії дексмедетомідином знижують частоту післяопераційного марення у пацієнтів літнього віку та скорочують тривалість післяопераційного марення. Європейський Союз схвалив дексмедетомідин для седації у дорослих пацієнтів. Найбільш поширеною побічною реакцією інфузії дексмедетомідину є виникнення серцево-судинних подій, головним чином включаючи артеріальну гіпотензію та брадикардію. При клінічному застосуванні слід приділяти пильну увагу появі гіпотензії та брадикардії у пацієнтів. Хоча в клінічній практиці такі ситуації зустрічаються рідко, до них все одно слід ставитися серйозно та запобігати їм, щоб уникнути зупинки серця. У літніх людей часто спостерігається зниження функції нирок. При застосуванні дексмедетомідину, який в основному виводиться через нирки, слід розглянути повільну ін’єкцію 0,5 мкг/кг для визначення часу, інфузію більше 10 хвилин або не використовувати навантаження для профілактики.